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什么患者不应使用羟乙基淀粉?

人气指数: 次    作者:    来源:网络    时间:2018年12月31日 11:30:13

羟乙基淀粉可用于快速补充血容量,但其对肾功能的损伤、对凝血功能的不良影响和在危重患者预后方面的副作用令人关注。2012年欧洲重症医学会胶体液复苏共识建议人工胶体液不能用于危重患者。2013年美国食品药品监督管理局(food and drug administration,FDA)对羟乙基淀粉进行了黑框警告,并建议脓毒症患者、合并肾脏疾病和严重肝病等危重患者不能使用羟乙基淀粉液;使用羟乙基淀粉时应严密监测患者的肝、肾和凝血功能。本文回顾近期有关羟乙基淀粉临床研究的新进展。

 

1.脓毒症

 

2012年美国危重病学会发布的脓毒症指南中建议羟乙基淀粉不能用于脓毒症患者的液体复苏。近年来的研究进一步佐证了以上观点。2014年的一项包含4624例脓毒症患者的荟萃分析显示,与输注晶体液相比,输注羟乙基淀粉增加了急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)的发生和对肾脏替代治疗的需求,增加了红细胞输注量,增加90d病死率。其他的一些研究也证实了羟乙基淀粉对脓毒症患者肾功能和凝血功能的不良影响。Wittbrodt等的一项长期随访研究还发现,与输注乳酸林格液相比,输注羟乙基淀粉(130/0.42)降低了脓毒症患者14个月后的健康相关生活质量,但并没有增加瘙痒的发生率。

 

多数研究认为与晶体液或白蛋白相比,羟乙基淀粉增加了脓毒症患者的病死率。少数研究认为与其他液体相比,羟乙基淀粉(130/0.40或130/0.42)没有增加脓毒症患者的短期和长期病死率,但也没有对该人群的预后带来益处。输注人工胶体液的脓毒症患者为何病死率会增高呢?Müller等的研究推测,与羟乙基淀粉在肾的沉积、AKI、凝血功能的损伤、出血增加有关系。

 

羟乙基淀粉易沉积在肾组织,尤其是近端小管,导致上皮细胞渗透压的改变,引起上皮细胞的坏死。这种损伤与剂量相关,跟分子的大小关系不大。同时羟乙基淀粉能增加血浆胶体渗透压,胶体渗透压的增高会降低肾小球滤过率。感染是AKI的诱因之一,当脓毒症与羟乙基淀粉同时存在时,AKI的发生率也将大大增加。2012年欧洲重症医学会胶体液复苏共识建议在严重脓毒症的患者中使用白蛋白。

 

2012年美国危重病学会发布脓毒症指南,建议当脓毒症患者需要大量晶体液进行复苏时,可以使用白蛋白。这是由于早期的研究显示使用白蛋白复苏能够降低脓毒症患者的病死率。这可能与白蛋白的扩容效果更好、能够维持胶体渗透压、稳定毛细血管膜的通透性、阻止血小板的聚集有关,同时白蛋白还可以作为生物活性物质、药物的载体和自由基清除的抗氧化剂。以上机制可能是白蛋白降低脓毒症患者病死率的重要原因。但2014年《新英格兰医学杂志》发表的一项随机对照研究发现,与晶体液容量复苏相比,晶体液复合白蛋白(每天20%白蛋白300ml)并未降低脓毒症患者的28d和90d病死率。此外,晶体液的种类也对复苏结果有影响。

 

Raghunathan等的一项研究比较了平衡晶体液与非平衡晶体液用于脓毒症患者复苏的结果,发现平衡晶体液组患者的病死率更低。这跟生理盐水渗透压偏高,氯离子过高引起高氯性酸中毒有关。因此对于脓毒症患者,应该避免使用羟乙基淀粉进行液体复苏;应优先选用平衡晶体液。对于合并低蛋白血症的患者,可以考虑给予白蛋白。

 

2.创伤

 

2014年的一项研究将创伤患者分成锐伤和钝挫伤两组,两组分别随机输注羟乙基淀粉(450/0.7)或晶体液0.5~1.0L用于初始复苏。结果发现在顿挫伤患者中羟乙基淀粉增加了AKI发生率和病死率;而锐器伤患者中无论是否输注羟乙基淀粉,AKI发生率和病死率均无明显差异。为何会出现这种差异呢?文中提到钝挫伤时会释放大量的肾毒性代谢产物(如肌红蛋白和肌酸激酶),引起IL-6和IL-8的释放,同时钝挫伤的患者大多会接受静脉注射造影剂的CT检查,在这些背景下,羟乙基淀粉的肾毒性会更容易表现出来,AKI发生率和病死率都会增加。

 

在锐器伤中,羟乙基淀粉在早期复苏中的扩容作用较强,早期获益大于远期影响,因此AKI和病死率并没有增加。2015年斯堪的纳维亚急性循环衰竭液体复苏指南指出,胶体液(包括白蛋白、羟乙基淀粉和明胶)复苏增加了创伤患者的病死率;与晶体液相比,输注白蛋白同样增加了创伤患者的病死率。

 

2015年Eriksson等的研究发现对于创伤患者,羟乙基淀粉复苏伴随AKI的发生率增加,而AKI的发生与30d和1年的病死率明显相关。因此,创伤患者容量复苏首选晶体液;钝挫伤患者应该避免输注羟乙基淀粉;锐器伤患者可以使用羟乙基淀粉复苏,但其安全性仍需要进一步的研究;创伤患者应避免使用白蛋白。

 

3.颅脑创伤和颅内出血

 

颅脑创伤和颅内出血患者的复苏与普通创伤患者的复苏有所不同。2012年欧洲重症医学会胶体液复苏共识不建议脑外伤或颅内出血的患者使用白蛋白和人工胶体液。这是由于以往的研究发现,颅脑创伤的患者使用白蛋白会增加神经系统后遗症的发生和病死率;使用羟乙基淀粉复苏会增加肾损伤发生率和病死率,尽管也有研究认为羟乙基淀粉的暴露并未增加严重颅脑创伤患者的病死率。2013年Cooper等对白蛋白增加颅脑创伤患者病死率的机制进行了研究,发现病死率的增高与白蛋白导致的显著颅内压增高有关。2015年的一项针对动脉瘤破裂致蛛网膜下腔出血患者的研究发现,使用羟乙基淀粉复苏对于肾功能正常的患者是安全的。

 

综上所述,颅脑损伤和颅内出血的患者使用羟乙基淀粉进行复苏是否安全还不能得出结论,仍然需要高质量研究的证据。白蛋白会增加颅脑损伤患者的颅内压和病死率,应该避免使用。

 

4.烧伤

 

2013年欧洲药品管理局禁止羟乙基淀粉用于烧伤的患者。但国内临床工作中人工胶体液仍然大量用于烧伤患者的复苏。Béchir等的一项随机对照研究中严重烧伤患者分别输注乳酸林格液或按1∶2比例输注乳酸林格液和羟乙基淀粉(130/0.4),结果显示两组患者的肌酐水平和尿量差异无统计学意义;急性呼吸窘迫综合征发生率、ICU停留时间、住院时间和病死率差异均无统计学意义。

 

2015年斯堪的纳维亚急性循环衰竭液体复苏指南指出与晶体液相比,羟乙基淀粉没有增加烧伤患者的病死率;但是输注白蛋白的患者病死率明显增加。为什么人工胶体液对烧伤患者的不良影响不像脓毒症一样明显呢?与脓毒症相比,严重的大面积烧伤患者,需要更多的容量复苏,而液体过负荷容易引起组织和伤口的水肿,影响伤口愈合。在达到相同的复苏目标时,羟乙基淀粉使用量小于晶体液的量,使用羟乙基淀粉与使用晶体液复苏的患者相比,肠道水肿和炎症反应更轻。这可能是人工胶体液未增加烧伤患者病死率的原因。基于目前证据,烧伤患者的容量复苏中可以使用羟乙基淀粉,不推荐使用白蛋白进行复苏。

 

5.急性重症胰腺炎

 

2013年一项针对急性重症胰腺炎患者的研究比较了羟乙基淀粉和单纯盐水进行液体复苏的效果,结果发现羟乙基淀粉复苏组患者肾功能异常、呼吸道和腹部感染的发生率明显降低,腹内压降低更明显。早些时候的另一项研究也证实羟乙基淀粉可以降低急性胰腺炎患者的腹内压、缩短机械通气时间。这与人工胶体液增加胶体渗透压,降低毛细血管的渗出,从而减少胸水和腹水的产生有关。因此羟乙基淀粉可以改善急性重症胰腺炎患者的早期预后。

 

6.心脏手术

 

2012年欧洲重症医学会胶体液复苏共识不建议对存在高危肾功能衰竭或出血风险的ICU患者使用明胶,而心脏手术患者是AKI和凝血异常的高危人群。2014年的一个荟萃分析显示,6%的羟乙基淀粉液输注没有增加心脏手术患者AKI发生率和病死率。其后的另一项荟萃分析也证实羟乙基淀粉液用于心脏手术患者并不会增加失血量、出血量和住院时间。2013年Bayer等的研究证实,无论是明胶还是羟乙基淀粉都会增加CPB下心脏手术患者肾脏替代治疗的发生率。

 

2015年的一项回顾性研究显示,对于CPB下心脏手术患者,术中应用羟乙基淀粉(130/0.4)伴随术后AKI发生增加。从以上的研究可以看出,虽然针对所有心脏手术患者(包含CPB和非CPB下手术)的研究中,人工胶体液无不利影响。但对单纯CPB下的心脏手术进行研究时,人工胶体液会增加术后AKI发生率和病死率。CPB时的抗凝、炎症反应、缺血/缺氧等因素可能会放大人工胶体液对肾功能和凝血的不良影响,从而增加病死率。

 

以上研究结果跟FDA的建议不谋而合,2013年FDA建议在CPB下行心脏手术的患者中使用羟乙基淀粉时应该严密监测凝血功能;出现凝血异常时,应该立刻停止使用。因此,在CPB下进行心脏手术的患者应谨慎使用羟乙基淀粉,出现肝、肾、凝血功能损伤时应该立即终止使用。非CPB下心脏手术,使用羟乙基淀粉的安全性值得进一步探讨。

 

7.器官移植手术

 

2014年Ishikawa等的研究发现肺移植术后AKI与羟乙基淀粉输注高度相关。2015年Patel等的研究发现,对已经脑死亡的供体输注羟乙基淀粉是肾移植受体发生移植物功能恢复延迟的独立危险因素。在原位肝移植手术患者中,Hand等比较了白蛋白和6%羟乙基淀粉(130/0.4)对肝移植患者AKI的影响,认为羟乙基淀粉会增加AKI的发生率。移植手术时的缺血/再灌注损伤、酸中毒、免疫排斥反应都是放大人工胶体液不良影响的危险因素。根据以上研究结果,肺、肝和肾移植的患者不建议使用羟乙基淀粉。

 

8.儿童和婴幼儿

 

6%羟乙基淀粉(130/0.4)是唯一一个批准用于儿童和婴幼儿的人工胶体液。有关人工胶体液在儿童和婴幼儿中使用的文献报道并不多。2008年Standl等对施行非心脏手术的小于2周岁的小儿患者进行了研究,发现输注白蛋白和羟乙基淀粉(130/0.4)的小儿患者在血流动力学稳定性、凝血功能、血气指标、实验室检查和住院时间方面无明显差异。2012年欧洲的一个多中心的回顾性研究认为,羟乙基淀粉(130/0.42)在新生儿和小婴儿中使用是安全的。2014年的一项研究比较了羟乙基淀粉和白蛋白用于小儿心脏手术CPB预充液的作用,结果发现两组小儿患者在血肌酐、血糖、血色素和乳酸水平方面差异均无统计学意义。

 

在2015年VanderLinden等一项针对小儿心脏手术患者的研究中,发现术中输注白蛋白或输注羟乙基淀粉(130/0.4)对血流动力学、出血量和肾功能的影响相似。2015年的一篇荟萃分析纳入了13个随机对照研究和1156例小儿患者,结果显示与输注其他液体相比,羟乙基淀粉没有增加小儿患者的病死率、肌酐水平、活化部分凝血活酶时间和出血量。但是羟乙基淀粉的使用明显减少了小儿患者的血小板计数、延长了ICU停留时间。该研究认为,在没有大量高质量随机对照试验的情况下,不建议羟乙基淀粉用于小儿患者。目前的证据显示羟乙基淀粉可以谨慎地用于小儿患者,但接受羟乙基淀粉输注的患儿应注意监测血小板水平。

 

9.趋向

 

基于最近的研究证据,羟乙基淀粉对脓毒症、顿挫性创伤、CPB下心脏手术、器官移植患者的预后有不良影响,该类患者应该避免使用。羟乙基淀粉可能改善急性重症胰腺炎患者的早期恢复。在颅内创伤、烧伤、小儿患者中,羟乙基淀粉的安全性问题仍然值得进一步探讨。

 

作者:北京大学第一医院麻醉科(孔昊、王东信)

来源:孔昊, 王东信.什么患者不应使用羟乙基淀粉?[J].国际麻醉学与复苏杂志,2017,(11):1036-1040.

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